第四期:照亮前路

张旭朏/译

Dr. Spencer [0:00]

它很甜,非常好吃。(让我)有种想要吃更多的冲动。 所以这是个令人愉快的食物。 我非常有信心至少知道其中的一部分。

Peter [0:12]

嗯嗯!那您认为是什么呢?

Dr. Spencer [0:19]

我猜有巧克力包裹在外面,里面有一些柔软的东西,像蜂窝状或(我)不太确定中间是什么。

Peter [0:25]

好啦,您可以摘下眼罩了。 真正准确的描述。 是Tim Tam,(Tim Tam)在澳大利亚真的很受欢迎吗? 我知道在美国这边,我们总是谈论:“哦,是的。Tim Tam :澳大利亚的小甜饼。”

Dr. Spencer [0:40]

蛮有趣的。它们很受欢迎。是的。人们对它很痴迷。

Peter [0:48] 

太好啦!谢谢您。

Peter [1:03]

大家好,我是本期The Gastronauts 播客的主持人Peter。 在Gastronauts,我们将致力于理解人体的(内在)联系,尤其是肠道与大脑的对话方式。我们希望更深入的研究优秀科学家们及其工作背后的灵感和动机,并希望通过了解科学背后的科学家们来了解不同科学家的想法,并更好地理解科学过程中的步骤。 那么,请跟我一同走进本期播客,探索我们的内部空间。

本周,我们邀请到一位对控制肠道的神经网络非常在行的专家。 尼克·斯宾塞(Nick Spencer)博士的实验室专门对这些神经进行研究,以治疗便秘和内脏或体内的疼痛。 他在澳大利亚墨尔本莫纳什大学完成了神经生理学博士学位。 随后,他前往内华达大学进行了博士后工作,在那里他研究了控制肠道的神经系统。在澳大利亚阿德莱德的弗林德斯大学(Flinders University)任教后,继续了这项研究工作。斯宾塞博士,感谢您今天的到来。

Dr. Spencer [2:37] 

非常感谢你,彼得。 很高兴来到这里。

Peter [2:40] 

那么,我想了解的问题之一是,您能否向我们介绍一下您当前的研究工作,以及您如何看待神经生物学和胃肠病学这两个学科的背景呢?

Dr. Spencer [2:52] 

当然可以。20年前,当我完成博士学位时,人们对肠道的兴趣一般。 大家认为它确实是一个吸收营养并排出废物的器官。 但如今,正如你已经了解到的那样,在媒体上,人们对肠道的关注和兴趣越来越多。(它)不仅是为了消化,吸收,尤其是肠道内的细菌会对我们的幸福和健康产生重大影响。 如此多的学科,例如精神病学和心理学,以前对肠道毫无兴趣,现在对我们的工作极为感兴趣。 (而)我们真正感兴趣的是肠壁神经与大脑的通讯方式以及相应激活机制。

Peter [3:42] 

(那么)您能告诉我一些研究肠道神经的相关技术或工具吗? 它们是否不同于人们传统(意义)上用来研究肠道的工具呢? 或者,您可以大致告诉我们一些有关这些工具的信息吗?

Dr. Spencer [3:47] 

当然。 技术发展日新月异。 信不信由你,现在我们正在做的某些事情已于20年前(大为不同)。 我们现在使用的大多数技术,包括电生理学,(已经)可以在其中记录神经传导的电信号。 这种情况已经完善,但本质上并没有在神经生理学记录上取得重大突破。 我们使用的标准免疫组织化学,可以检测神经细胞内产生的化学物质。 这是一种相对基本的技术。 我们使用的新技术之一是光遗传学,使用光来刺激细胞。 我们可以(通过这种技术)激发或抑制神经等细胞。这是一个非常非常令人兴奋的工具,一种很强大的工具,实际上发展(到现在)也就只有五到八年的时间。

因此,我们主要使用免疫组织化学,追踪技术,光遗传学,电生理学,另一个主要进展是转基因动物的开发,我们可以在其中操纵动物的DNA。 例如,我们可以在目标细胞中插入特定的荧光标记,这样我们就可以看到动物体内的哪些细胞发光,以及它们在体内的行为。

Peter [5:21]

所以,听起来好像您拥有大量真正有趣的技术,这些技术正推动着您的研究-从光线照进肠道到特定颜色标记蛋白质来查看特定蛋白质。 一般来说,技术似乎是科学的巨大动力。 我想知道,如果让您回到30或40年前,您对科学的态度会有何不同?

Dr. Spencer [5:45]

哇,彼得,这是一个很好的问题。 从来没有人问过我,我也没有真正考虑过。在我回答之前,可能不得不说是20、30、40年前,这些问题会大不相同。 一般来说,现在的科学(研究)要困难得多。 这非常非常令人兴奋。 我们很高兴能在这个令人难以置信的时代生存下来,在这个时代,技术正以惊人的速度发展。 但是随着科技的发展和越来越多的信息被发现,问题变得越来越困难。 因此,我想回答你的问题(答案是),那时候我们会有不同的问题。 我的意思是,我们只是在午餐时谈论[…] DNA仅在几年前才发现,对吧? (人们)认为恐龙已经存活了好几亿年,这非同寻常。而我们那时甚至都不知道DNA是什么。

Peter [6:37]

我们听说CRISPR(基因编辑技术)或其他修饰DNA的技术。

Dr. Spencer [6:41]

那就对了。 绝对是惊人的。 谁曾想到我们可以将DNA用作水母中的荧光标记物并将该外源DNA插入小鼠体内呢? 如果在20、30、40年前回答你的问题,我们并不会相信。 所以科技发生了很大的变化,而且变化非常快。也许我们回到了那时,我们只能局限于相对原始的技术,例如机械记录和一些基本的电生理学。

Peter [7:10] 

所以,您要说的问题,实验室所提出的问题类型将完全不同。

Dr. Spencer [7:15]

是的,差不多。非常(接近)。

Peter [7:17] 

您认为问题会更简单些吗? 我觉得当我想到科学问题时,常常会想到这些,而一些最简单的问题(往往却)是最难回答的问题。这些技术的进步正在帮助我们回答这些简单的问题,还是您认为它们使我们朝着更具体的针对性问题前进,而这些问题只是简单问题的一个方面?

Dr. Spencer [7:42] 

我想答案是两者兼有。我的意思是,随着我们发现更多的信息,我们还将解决更多的问题,所以你是对的。我同意,有时最简单的问题是我们不知道且尚未解决的问题-不一定尚未解决,而是无法获得答案。几乎并不是因为这项技术可能还没有出现。我们可能需要考虑的事情之一就是像我们这样的哺乳动物(如何来)适应。例如,当我们在小鼠中突变基因时,动物的行为会急剧改变。但是通常一段时间之后,它又可以回到开始时的状态。我们使用“抵消”这个词(来形容)。因此,如果从出生时(就)删除了一段基因,该动物可能会最终,也并不一定总是最终恢复到这种与起始行为非常相似的状态。 那么,技术(层面)已经解决了这一问题。例如,(现在)能够迅速、瞬时地删除一段DNA,然后立即观察到对动物的影响。因此,你有很好的对照参考。这对于解决某些问题非常非常有用。

Peter [8:53

我认为这很有趣,因为所有这些问题都与时间有关。当我们制造转基因小鼠或对其进行修饰时,我们必须立即对其进行研究,因为长期(的情况下)存在(行为)抵消。我对CRISPR和基因编辑有些感触。而且我们对这项技术真正的实现尚未了解,因为我们不知道会发生什么(形式的)抵消。而且我认为这即很有趣,也很强大,就我们现有的这些技术(而言),除非我们长期研究,否则它们不会被完全理解。我想谈一谈光遗传学工具,在此(技术中)您会(利用)发出(的)光线以打开或关闭通道,这将激活或关闭特定的细胞。您是如何想到在光线不足的肠道中直射光线的方法的呢?

Dr. Spencer [9:52] 

这是个很好的点。当然不是,(或者说)应该没有。肠道是我们所谓的周围神经系统的一部分。大脑和脊髓是我们所谓的中枢神经系统的一部分。一般来说,在中枢神经系统上的研究人员可能要多于周围神经系统。总而言之,我们利用大量研究中枢神经系统的科研人员所采用的技术,成功地证明了光遗传学在大脑和脊髓中的作用。然后我们意识到,周围的内部器官并没有发生太多变化。肠道是光遗传学的绝佳选择,因为它是体内唯一具有自身内在神经系统的内部器官。换句话说,它有神经元,不仅是神经末梢,还有神经细胞体及肠内核。我们称其为肠道神经系统。这意味着我们可以轻松地在肠道中使用光遗传学,以表达你所谈论的光敏通道来操纵肠道功能。

Peter [11:04]

您认为通过操纵这些特定于肠道的神经而不是周围其他任何地方的神经,可以解决什么生理或医学问题吗?

Dr. Spencer [11:14] 

是的,这是一个好问题。你可以使用该技术的多种潜在途径。如你所知,肠道疾病很多。现在,我们不是特别致力于疾病的研究,我们试图了解肠道在健康状态下如何独立运作。(这个问题的最简单答案是)其中的主要问题之一是慢性或特发性便秘,不幸的是,患者通常只能使用泻药(来缓解)。现在,市场上有一些药物可以刺激神经系统和肠道。但是由于受体通常在多个器官中表达,因此当您服用刺激肠神经药物的同时,也会刺激身体其他部位的神经。它们不仅仅针对肠道神经系统。光遗传学的优点在于,你可以表达对光敏感的蛋白质,因此使通道成为对光做出响应的离子通道,尤其是在特定的神经元群体中。在肠道内,这意味着它可以发出特定颜色的蓝光,这会激发在肠壁中的兴奋性神经元。在我们的研究中,它刺激在肠壁上,导致肠道在没有任何药物的情况下收缩并排出便便。

Peter [12:36] 

您是否认为这对人类是潜在的应用呢? 这是否可以用于人类并最终治疗便秘呢?

Dr. Spencer [12:44] 

这是个好问题。随着大量新技术的出现,通常都有优点,然后伴随一些缺点。使用遗传学有一些非常非常明显的优势。也有明显的缺点。优势在于,仅刺激肠道就可导致肌肉细胞收缩并使排泄物增加,换句话说就是改善运输。因此,优点之一是可以立即激活肠内神经。你不需要口服任何药物;它不必被血液吸收,也不会非特异性地作用于所有其他器官。这是一种仅刺激特定类型的神经元(例如,肠道中的兴奋性神经元)的有效方法。其不利之处在于,你需要将最初来自藻类的光敏DNA掺入神经元中。现在,这听起来有点像科幻小说,但是不管你相信与否,关于在人类中拥有无害病毒的概念已经得到认可并投放市场。但是问题是,如果长时间将光照射到肠道上会发生什么。有证据表明,长时间接触可能无济于事。而另一件事是你需要通过肠壁(光源)在内部合并。通常,您需要通过外科手术将微型发光二极管植入肠道。现在,我们已经在老鼠身上做到了,并且可以正常工作。从概念上讲,没有理由不对大型哺乳动物起作用。你只需要确保在整个神经系统中获得足够的神经元,从而形成光敏感通道即可。

Peter [14:42] 

哇,听起来确实有点像科幻小说。 我想现在很难说服某个人,是否在他们的肠道中放置发光二极管。 但是,如果便秘变得如此严重,人们是愿意尝试很多事情的。 我在诊所中看到在很多(便秘的)患者-这确实是一个灾难性的问题。 这是他们的主要担忧之一,对吗? 他们(可能将)会患有癌症,炎性肠病或任何肠道疾病,其中一个主要症状是便秘引起的腹痛。 我想更进一步走近科学方面,并询问您的发展道路。 我想知道您对研究生有什么建议吗? 或者,如果您对自己读研究生期间有何感想? 您是如何想到(研究)这个领域来追赶快速发展的领域的呢?

Dr. Spencer [15:19] 

嗯,好问题。 我认为最重要的是,你要追求自己感兴趣的事物。现在,如果您来自大学背景,并且对某个领域感兴趣,那么我的观点就是追求自己的兴趣。 我见过有些人进入他们并不真正感兴趣的领域,只是因为有更多的钱,或者还有其他一些附带作用。几年后,他们变得非常不高兴。 因此,我认为最重要的是关注您感兴趣的领域。就研究生期间而言,我知道我对神经系统感兴趣,这些神经如何相互交流,以及它们如何发挥作用,我简直不敢相信可以从哺乳动物身上切除一部分肠,即使它不再与大脑或脊髓相连,它仍然可以工作。

Peter [16:26] 

那么,从老鼠或任何动物身上抽出来的肠子能持续多久呢?

Dr. Spencer [16:32] 

无论我们是否相信,我们已将患者的整个结肠移除,而小鼠,大鼠,猪,豚鼠(移除结肠后),(肠道)可以存活长达10到12个小时之久。只要溶液中有氧气,您可以保持它们的存活。

Peter [16:50] 

哇,太酷了。 我想(是)这把您吸引到肠道的研究中的。

Dr. Spencer [16:54]  

确实如此,你会觉得肠道有点儿像心脏,你握住心脏,它仍在跳动,这是一个内在的心脏起搏器。肠道里也有起搏器细胞。 而且他们在最近十年已经被证实。 因此,肠壁内的神经也可以以有节奏的起搏器方式表现。 我真的对如何提高或降低(它的)频率很感兴趣。 这花了一段时间,但我们取得了一些令人兴奋的进步。 这是非常有益的。 那么,回到你另一个问题,我认为解开以前未知的问题所带来的奖励和兴奋是非常强大的。没有薪水可以代替这种满足感。

Peter [17:44] 

是啊。 我想这(也)是我经常看到的主题,它是回答其他人没有答案的问题的动力,感谢您与我们分享。 我想问的另一件事是,我们讨论了很多有关技术的发展以及事物如何随着时间而发展。 我想,作为科学家,对于我们来说重要的是要认识到这一领域是如何变化的,以及我们之前出现的一些巨人和他们所做的研究。 我想知道,是否有特定的科学家或特定的小组真正启发或激发了您的工作,或对您的工作产生了重大影响呢?

Dr. Spencer [18:21] 

是的,这是一个好问题。 是的,肯定有很多人和团体。我想可能对我影响最大,最动人的故事之一是位澳大利亚人。 来自阿德莱德的罗宾·沃伦(Robin Warren),他是唯一一位获得诺贝尔奖的(澳大利亚人)。 他发现细菌实际上可以在胃中生活。 吸引我的并不只是发现本身,激发我灵感的是他的发现方式。 因为至少有二十年甚至更多的十年,没人相信他。 2005年,他接到一个电话,说他获得了诺贝尔奖。 而且我认为他坚韧不拔,永不放弃的毅力鼓舞人心。

Peter [19:43] 

哇,那真是一个鼓舞人心的故事。 我想我们谈论过很多关于天才的事,对吧? 我们认为既有天赋,又有努力。 而且我们认为,我无法模仿,因为某人天赋比我多的多。 但是我们又认为,如果我们付出更多的努力,我们同样可以做到,并且可以坚持下去。 但是当其他所有人都告诉你时,你就能够坚持下去。 天才(这个观念)本身就是不对的。

Dr. Spencer [20:09] 

是这样的。

Peter [20:11] 

我想问的另一件事是关于您从决定来美国做博士后,然后再决定回到澳大利亚成为一名PI,成为一名独立研究员,来回离开您的国家无疑是一个冒险的决定。 您能否告诉我更多一些有关您所经历的事情以及您对正在经历类似决策过程的人的建议呢?

Dr. Spencer [20:37]

这是一个非常重要的问题。在内华达州大学和一群优秀的人,在一个好的机构里做了9年的博士后,我的产出率中等,并且学习了许多新技能。然后我得到了一些资金,这变得有点尴尬,因为与之共事的人就在隔壁(并产生了分歧)。从科学上讲,我发现很难脱离。关于谁的想法是什么以及我应该在这个问题上进行什么工作,或者是你的项目还是我的项目,(这些情况变得)有些紧张。(此时)我获得了一个很好的机会。而我在北美有资金,但我全部放弃了,放弃了这个不是很好的机会。(而)在南澳大利亚,这是个永久性职位。但是我几乎没有资金可以投入,我将所有设备和东西都留在了(原来的课题组)。我离开的原因是,在某个时间点上,你必须真正证明自己是完全独立的。每当你提交申请时,如果你所在的课题组很大,对于世界上最好的课题组来说都没关系。如果你提交申请,请立即认为是该课题组或课题组的高级研究员放弃了该项目。而你实际上只是参与其中的工作。你实际上只需要突如其来,证明自己可以独立工作,就可以真正推动项目。你是这些论文的资深作者。如果要成为独立的PI,每个人都必须进入一个循环。而永久留在同一博士后(工作)中,很难突破。

Peter [22:22] 

您是否曾经想过拥有自己的想法是具有挑战性的呢? 或者,也许您在经历此过程时,您的研究生生涯中是否有一个时间点,例如:“嗯,这主要是我的想法?”(而)我(只)是一个相对年轻的研究生。很多时候您在实验室,都是PI的许多想法,而您在学习大量知识。 但是,是否在某个时间点,您遇到了可以实现自己想要的转折点的机会,而这些主要是我的想法呢? 有没有一种方法可以加快该过程呢? 还是(这是个)随着时间的流逝而(自然)发生的事情呢?

Dr. Spencer [22:50] 

一个好的问题是:发生了什么。当您第一次走进实验室时,我想没有人会知道他们将要做什么或将要发现些什么。这就是进行独立科研的重点;它是回答尚未解决的问题。因此,不应让你因一无所知而灰心丧气。当进入实验室时,任何人都应该考虑这个问题。而且,如果你对它感兴趣,并且你充满热情,请坚持下去。随着时间的流逝,随着你进行更多的实验并进行更多的阅读,参加更多的会议,遇到更多的人,您会(从中)发现某些事情。你会意识到,或者你会听到显而易见的事情,这些事情尚未解决。我们不知道的主要问题是什么?然后你会想:我能做些什么来回答别人无法解决的问题呢?现在答案是否定的。其他人已经在做,或者他们做得更好。但是到了某个时候,你常常比导师更了解项目。有时你可以完全独立地测出数据并分析实验。而且,在完成研究生学位课程之前,你确实应该比导师更了解您的项目,因为是你做的项目。(这时)想法就会出现。而且你会思考的很好。我们为什么不尝试这种方式。很多都是反复试验和出错-有些事情会失败,有些事情会起作用。这是一个尽可能多敲开门的问题,找到打开的门的问题。这为你提供了一条打破现状并证明你可以自己推动项目的途径。

Peter [24:35] 

Spencer博士,谢谢您的建议,我真的很感谢您抽出宝贵的时间与我们讨论技术和科学发现的重要性,以及您如何建立自己的研究领域。再次感谢您。

Dr. Spencer [24:48] 

这是我的荣幸。谢谢你们的邀请。

Peter [24:59]  

将LED放置在肠道中作为临床治疗便秘的方法可能并不常见。但是,听了Spencer博士对他工作的热情,以及他关于坚持和相信自己的重要性的故事,我想,为什么不(能实现)呢?特别是如果我们可以限制副作用。也许在20年后,这种干预将成为常态,或者甚至看起来已经过时。无论如何,在这个瞬息万变的科学领域中,重要的是不仅要适应能力强,而且要坚定不移地坚持自己的信念。因为如果您不这样做,也就无法说服其他任何人。非常感谢大家的收听。有关我们的更多内容,您可以在Twitter @gutbrains上关注我们,或访问我们的网站thinkgastronauts com。没有我们在这里的优秀团队,就没有Gastronauts 播客。 Meredith Schmehl是我们的制作人和音乐作曲家。 Laura Rupprecht博士是我们的社交媒体经理。特别感谢Gastronauts Diego Bohórquez博士和Bohórquez实验室的创始人。