张旭朏/译
Dr. Costa-Mattioli [0:00]
（感觉）我正坐在一棵杏树上，[我]一直坐在南美洲的一棵大树下。
Peter [0:12]
那您认为您肠道中的微生物现在在想些什么呢？
Dr. Costa-Mattioli [0:16]
他们没有办法思考，因为他们没有大脑！
Peter [0:19]
那么您现在可以睁开眼睛或者摘下眼罩了。（您猜的）杏仁是正确的，那儿还有几颗坚果。 我选择“混搭”的原因是因为很多人认为我们可以通过吃某些食物来增强我们的记忆。 人们觉得核桃对记忆有益，蓝莓含有抗氧化剂，而黑巧克力则能够改善我们的记忆力。 但我想知道您如何看待用食物作为一种治疗方法来改变我们的微生物或者来增强记忆力呢？
Dr. Costa-Mattioli [0:47]
我认为这是一个很好的选择。几个世纪以来，我们一直在讨论（如何）利用食物来治疗各种疾病的理念。 现在，我们有可能用不同的食物来治疗不同的疾病。 所以我认为这确实是个很好的途径。（然而）我们（对此）知之甚少，但它却又如此有趣。 你要知道，我的网站最后一个观点就是：可能考虑开发食物疗法，我们可以利用这种方法来调节特定的微生物群落，从而影响大脑或其他（调控）中心，这不仅仅与大脑相关，也可以提高人们的生活质量。
Peter [1:35]
真的很酷。 人如其食嘛！
Peter [1:52]
大家好，我是Peter，本期The Gastronauts 播客的主持人。在Gastronauts，我们致力于理解人体的（内在）联系。 尤其是肠道与大脑的对话方式。 我们将深入研究优秀的科学家们及其工作背后的思想和动机，并希望通过了解科研背后的个人，来了解不同领域的科学家是如何思考以及为什么他们对自己的工作如此充满热情。 因此，请同我一起探索The Gastronauts 播客的内在秘密。
本周，我们邀请到一位记忆专家，他不仅揭秘了细胞用来编码记忆的通路，还发现了我们肠道中能够调节社会行为的特定细菌。 Mauro Costa Mattioli博士有着相当精彩的职业生涯。 他曾在乌拉圭蒙得维的亚的共和国大学学习微生物学，之后前往法国，在皮埃尔和玛丽居里大学（今索邦大学）学习，在南特大学攻读博士学位，在那里他主要研究了病毒免疫逃逸机制。 在完成博士学位后，他前往蒙特利尔的麦吉尔大学，在Sonenberg博士的实验室工作。在那里，他首次对记忆产生了好奇，特别是蛋白质合成在记忆形成中的作用。 那么，Costa-Mattioli博士，非常感谢您今天的到来。
Dr. Costa-Mattioli [3:43]
谢谢你们的邀请。
Peter [3:44]
我想问的第一个问题与记忆有关 – 记忆是我们生活中不可或缺的一部分; 它们非常强大; 它们是我们存在的核心，并且定义了我们的经验。 知道您是这个领域的专家，您能告诉我们，您和您的实验室（同事）是如何看待记忆的呢？它只是简单存储和检索用的吗？ 还是有其他更多的作用呢？
Dr. Costa-Mattioli [4:04]
我是一名分子生物学家，并且对形成记忆所需的机制很感兴趣。 正如你所指出的，记忆对于动物物种的生存至关重要。但同时它又是我们身份的核心。 因此，我们尝试着来鉴定那些关键组件，这些组件可使动物记住一个特定事件，这很有价值。 当我加入麦吉尔大学的Nahum Sonenberg实验室时，我们尝试着揭秘这些机理，现在它们已经成为了记忆形成的黄金标准或关键因素。
Peter [4:45]
那您能给我介绍一些相关机理吗？
Dr. Costa-Mattioli [4:47]
其实我们感兴趣的主要问题是如何将短期记忆转变为长期记忆。我们知道这个过程需要蛋白质的合成。实际上，这是为长期记忆“洗礼”的分子学过程。如果你要进行“洗礼”，那么长期记忆的蛋白质合成需一个必要条件就是具有分子长期性。但我们并不知道这背后的机理。当我加入麦吉尔大学的Nahum Sonenberg实验室时，我认为我来到了理想的地方可以尝试着解决这个问题。而且我决定改变领域，从病毒学和微生物学转向神经生物学。随后，我们发现了一种似乎有点像记忆形成的开关，即蛋白质合成的发生机理。如果你打开它，这时动物就会形成任何记忆，如果你把它关闭，此时记忆实际上已经受损了。在过去10年左右的时间里，世界上许多研究人员的研究工作建立在这些[研究结果]的基础上，并得以重现，而且进一步在啮齿动物，大鼠，小鼠，甚至小鸡中验证了这些研究结果，希望将来这些能为人体（研究）所用。
Peter [6:00]
这真的很有趣。 我想稍微谈谈长期和短期记忆之间的区别。 您如何解释这两者之间的区别呢？是编码方式不同吗？ 您提到了蛋白质表达对于长期记忆形成的重要性; 那对短期记忆又是怎样的呢？ 是不是因为蛋白质形成的积累需要时间，故而具有长期特异性呢？
Dr. Costa-Mattioli [6:20]
那么，我们所知道的是与此相关的“机械部分”具有合成蛋白质的能力，在短期记忆过程发生时它似乎不会被激活。 因此，你可以以一种非常简单的方式来思考（它），在长期记忆的情况下，你拥有这些蛋白质，而这些蛋白质的合成将为脑细胞之间更长时间的连接建立基础。然而，在短期记忆的情况下，你并不要求那些连接是稳定的，因为随着时间的推移，这些连接最终会逐渐减弱。 因此，（这也就是）短期记忆与长期记忆的不同机理。
Peter [7:05]
也就是说，短期记忆不会变成长期记忆，它们在大脑中的编码方式是两个独立的过程。
Dr. Costa-Mattioli [7:11]
其实，短期记忆是可以转化为长期记忆的，并且这些蛋白质的合成机制也是可以被激活的。 例如，在我们所做的一些实验中，我们为这些动物提供了短期记忆的训练方案。 而由于训练开始时蛋白质合成就在这些动物中启动，这个时候，短期记忆就可以转化为长期记忆。反之亦然，如果我们关闭（蛋白合成的）开关，我们也能够将长期记忆转化为短期记忆。
Peter [7:48]
这真是太棒了。关于记忆，还有一些大众性的问题，我有很多尝试记住事情的经验，而且我很难记住一些我觉得应该记住的事情。另外一些时候，当我并不想记住某些东西时，它却突然出现在我脑海中。我觉得当我是一个积极的参与者而非被动倾听者时，我能够更好地记住信息。 例如，当我尝试解释我跟其他人学到的东西时，通过解释的这个过程就可以帮助我更好地记住这些信息。 这只是加强或重复的问题吗？ 还是您认为这是社会行为的作用及其对记忆的影响呢？ 还是我们对这种现象有更好的解释呢？
Dr. Costa-Mattioli [8:34]
我们可能有，但我也许还没有（答案）。所以我不确定我们是否能够回答这个问题。但是我们知道，当你更加投入并且更专注时，你确实不会分心。如果你会分心，比如，电视打开或有人在电话里和你说话，而你正试图去读一本书，信息存储到你大脑的路径就要少得多，因为你有行为学干扰，等等。另一种是我们有些记忆在某些情况下甚至不需要重复就可以非常有效地存储在大脑中。 这种情况要有一个非常强烈的情感因素（存在）。你要知道，如果你有一个非常强烈的情感因素，那么我们（潜意识里）知道我们需要重复。正所谓熟能生巧，不是吗？而且我认为这种训练（方式）是需要间隙的。并不是说你需要等到最后一天去复习考试并且彻夜未眠。 如果你选择提前几天开始，阅读它，多次重复，间隔（休息）一下，小酌一杯等等方式，这些信息被存储的可能性会大大提高。但对于那些有非常强烈情感因素的记忆，你只接收到一次信息，而信息就被存储了起来。（目前）我们还不太清楚这是怎么发生的。
Peter [9:48]
那么，情绪是在细胞水平上编码呢？ 还是在大脑区域水平呢？ 我完全同意（您所说的）更多的情感体验更令人难忘。 那您认为这是细胞与细胞之间的作用吗？ 还是您认为某些大脑区域正在增强（这些）信号呢？
Dr. Costa-Mattioli [10:05]
我们有特定的区域，或者说这实际上最终会与另一个控制记忆形成的大脑区域有联系。 但是我认为这主要发生在通路或细胞级别。 我们需要弄清楚它是否是特定的通路，而最终将那些大脑区域与记忆区域连接起来。 所以，是的，我认为是通路的特异性决定了这些被激活的特定通路。 但老实说，我们对此还不是很了解。
Peter [10:39]
是的，所以具体来说的话。 您认为该领域仍然需要回答的关于记忆的一些非常重要的问题是什么呢？
Dr. Costa-Mattioli [10:46]
我想还有很多。其中一些是站在更加基础（研究）的立场，我想告诉你的是，我们知道新的蛋白质合成是记忆形成的必要因素已有五、六十年之久。我们不知道的是，这个过程所需的蛋白质子集是什么。我们也不知道这种合成蛋白质是否需要在神经元或不同类型的神经元（兴奋性或抑制性神经元）中发生。我们更不知道是什么让记忆变得破碎。 […]我们的重点一直是在努力增强记忆力。但删除的记忆也是非常重要的方面。而你找回的那些记忆变得破碎后，你基本上可以将它们删除了。我们能否发现某种机制来针对那些例如与PTSD（创伤后应激障碍）有关的不良记忆，并删除它们呢？因此，这就有这两种情况，增强记忆和擦除记忆。而[如果]我们能够从本质上发现与检索相关的机制，我们就可以帮助那些有认知困难的人。
Peter [11:55]
所以理解记忆的检索方面，除了记忆的抑制，基础生物学才是这些的基础。 感谢您与我们分享这些知识。 我想（继续）谈谈您实验室工作的第二个方面：了解这些肠道微生物或微生物组是如何影响大脑功能的。 而且我觉得这对您来说就像一个不错的回归。 我知道您本科学习的是微生物学。 然后，您现在再次对微生物组和微生物学进行研究，以及它们如何对大脑产生影响。 我想知道是什么促使您进军与记忆十分相关的微生物领域的呢？
Dr. Costa-Mattioli [12:34]
我会说这是个意外发现。我们原本不打算研究微生物组，我们项目开始时实际上旨在研究饮食如何影响行为。具体而言，推动该项目的积极因素是（我们）对小胶质细胞的兴趣。因此，让我们思考微生物组的一个特殊结果是，把那些有社会行为不足的动物（与接受高脂肪饮食的动物妈妈）与正常的动物放在了一起。当我们做那个实验时，我们进行了行为学测量，（发现）社交动物的行为（不足）完全消失了。换句话说，动物变得正常。在那个时候，我们开始思考饮食如何对微生物组产生影响。因此，仅仅通过观察这个假设，并检验这个假设，我们就会得到这样的惊喜：是的，有一种特殊的细菌可以通过妈妈的饮食来消除。最终，这种细菌是社会行为所必需的。因为如果你把这种菌放回到社交（缺陷）的动物身上，行为又完全正常了。因此，在我最疯狂的梦想中，我设想了这样的想法：我们的行为需要肠道中的特定微生物来逆转或影响，这是由大脑驱动的吗？现在，我们知道孕妇的高脂饮食，基本上可以改变后代的微生物组，即使在人类中也是如此。
Peter [14:01]
这真的很厉害，所以这些自闭症表型常见于肥胖母亲的孩子。 为什么您认为这个自闭症表型常常出现在婴儿身上，而不是母亲呢？
Dr. Costa-Mattioli [14:12]
这就像你应该知道的生活中的一切一样。你有一个特定的关键时期，大脑或者肠道，或者肠脑连接变得脆弱。如果你做高脂饮食操作的时候能想到这些，婴儿在子宫里，是它更脆弱的时期 (婴儿更容易受到影响)。如果你对成年动物做同样的处理，而这时突触连接已经形成（影响就变得很微弱）。 所以你对妈妈产生影响的可能性实际上更低。
Peter [14:45]
因此，神经网络在这一点上连线的更加紧密; 改变或受影响的空间更小。所以我想微生物组领域最近有了很大的进展，微生物组如何影响从抑郁症到肥胖症的一切，再到我们如何处理所服用的大量药物。您认为公众对微生物组有哪些最大的错误认知呢？ 还有，您希望人们更了解这个领域以及微生物组对我们健康影响的那些方面呢？
Dr. Costa-Mattioli [15:13]
这是一个新兴领域，也是一个众人正在学习的领域。我们作为科学家，我们正在研究我们所学习的科学领域。这个领域，如果你认为它有点不可思议，如果在10年前或15年前，肠道中的微生物可能会影响我们的行为[…]这是无法设想的，不是嘛？而今天，你要知道，我们甚至有使用这些单一细菌菌种的想法，并且（研究它）可能在人类中产生的影响。因为这个领域正在兴起，我们开始了（研究），当然，我们了解到另一方面是那些患有自闭症孩子的父母，他们迫切的冲进超市，去购买任何一种益生菌，希望这些益生菌对自闭症有治疗效果。从我们自己的工作中，我们确实发现了一种特定的菌株，一个具体的特定效果的特殊菌株，实际上它是具有活性的，而其他的菌株不具有。如果你问我为什么会这样，我也还不知道。正在大脑学科工作的科学家们作为这些病症的主要驱动因素，他们受益于20-30年的研究。而且我认为我们需要更多的时间从本质上解决我们在这里所做的任何事情是否可以被转化或者可以应用于人类。到目前为止，我们在实验室里做的一切都是动物模型，我们研究的很开心。这是否会被转化为人类疗法还有待观察。
Peter [16:52]
所以说，如果我想改善我的微生物，现在所有在超市里做广告的酸奶和益生菌，并不值得我冲进货架？还是说现在还未得以证明呢？
Dr. Costa-Mattioli [17:03]
嗯，首先，我不知道，我的意思是，你购买的酸奶是有功能的，你或许可以改善你的微生物组。 他们说你可以更好地消化，或者你能减少便秘。 但是，这种情况下是否会影响大脑，我就完全不知道了。 所以，有些益生菌，也许它们可以帮助你，尤其是那些可以帮助孩子改善便秘的益生菌，它们显然可以缓解胃部不适，等等。 但对于大脑，我想我们还没有发现任何迹象。 我们仍然有待于观察这些益生菌是否可以作用于人类。 我们正在从一个完全不同的角度解决这个问题。 我们没有像其他人那样做。 这是一种不同的思考方式，也许如何治疗这种疾病，以及我们这样做是否有效或无效，我还不能回答。
Peter [18:04]
从不同的角度看待不同观点或解决问题在科学中有多重要呢？（如果）一位年轻的科学家觉得他们的想法很有激情，与目前的（研究）情况截然不同，您会给他怎样的建议呢？ – 他们该如何实现这样的想法？
Dr. Costa-Mattioli [18:20]
这无关于[激情]，或者是完全不同的观点。 答案是得到正确的答案。 但问题是我们不知道正确答案是什么，对吧？ 那么让我着迷的是那些没有多少人会想到的想法，对吗？ 哪个可能是对的[或]可能是错的。 但如果他们是正确的，这就开辟了一条完全不同的途径，在这种特殊情况下，你就可以解决脑科学的问题。 也许一些行为可以通过使用基于微生物的治疗来改善，而另一些行为则必须采用更传统的方法，该方法实际上将直接影响大脑。
Peter [19:06]
谢谢您的这些观点。 我想稍微转换到一些个人问题。 我知道您获得了许多奖项：Alkek试点项目和实验治疗奖（奖项名称）; 您以打开和关闭记忆的文章获得了Eppendorf （生命科学公司名称）科学神经生物学奖; 并且您已经在Jeopardy（美国电视智力竞赛节目）上被提名了一个问题。 我想知道您最引以为傲的成就是什么？又是什么继续激励着您的研究？
Dr. Costa-Mattioli [19:34]
这是一个很好的问题，我每天也在问自己，坦率地说，到目前为止我不觉得我发现了什么。 我相信现在只是发现了一些东西，其中一些已经变得很重要，而另一些则没有，我相信这个时刻已经来临。 这些想法和概念激励我很早就醒来，让我很晚才睡下。 所以我绝不是[已经解决]了。 坦率地说，几天前我和某人聊天，我告诉那个人我真的觉得我做的不多，因为有些已经有很多大成就的人。 所以我想，我希望，会越来越好。
Peter [20:28]
很惊讶听到这一点。您做了那么多非常成功的事情，您有这么好的经历，我想知道您是否能想到研究生常犯的错误，或刚进入科学领域的人，什么是他们常犯的错误呢？ 你会如何帮助他们解决这个问题呢？
Dr. Costa-Mattioli [20:47]
你知道有一些规则要牢记在心，不是吗？所以第一个是不要相信任何人。因此，当一名研究生来到实验室并开始研究一个项目，并相信该项目应该与另一名发表Cell或Nature（科学杂志名称）论文的研究生类似的方式工作，[但]你必须亲自验证并看到它。所以这是一个明确的事情，学生必须用你自己的眼睛看，如果实验一，二，三或四次不成功，这时你需要去倾诉，并告诉其他人或许自己的方式不正确，并得到所有的帮助，看看你是否可以建立自己的故事并继续这样做。另一个重要的事情是你要充满好奇，好奇心可能不仅仅是由你的导师所驱动。 [你应该被你正在做的生物学的一个特定方面所驱动，这却是你的导师没有想到的]。你需要去到办公室，然后说，伙计，我对这个感兴趣，因为这是一个比你告诉我要做的更重要的问题，对吗？所以这些是我对刚刚开始博士生的一些建议。永远不要气馁，永远不要气馁。这是一场马拉松，这不是冲刺，因为有些人可能是冲刺，但对于我们大多数人来说这是一场马拉松比赛。这需要时间。你的博士需要时间现在我正在思考这个问题，我会告诉你我认为更重要的因素。学习失败是更重要的因素。如果你学会失败，因为在科学中你每一天都会失败，每一天都是失败的。你做的大部分实验都不起作用。如果你学会失败，或者如何失败，或者如何应对失败，事情会变得容易，因为你不会沮丧，因为你知道！你知道一开始事情是行不通的。当实验成功时，它就是一份礼物。
Peter [22:56]
所以这一切都归结为 – 您说的第一件事是，不相信任何人，但相信自己的实验。 这总会导致很多失败。 重复其他人所做的事情并不容易，也许他们做的事情略有不同，也许他们想到的是他们没有在实验流程中写下的东西。 但是，通过这个过程，一点点学习。您认为对于科学家的成长以及他们在前进中应采取的一些行动，什么是必不可少的呢？
Dr. Costa-Mattioli [23:21]
认真对待它，因为你去做一个实验，你找到了一篇发表的论文，你一会儿就完成了，但实验没有用。 这是很容易的事情。 当然，它不会起作用，因为你没有优化它。 对于我们所做的每一个实验，我们都需要从根本上优化实验流程，找到特定的突破口，实验才[可以成功]，让实验有机会获得成功。 是的，所以从你有一个强大的故事，你相信它的那一刻起，这就是你博士的起点。
Peter [24:12]
我在您的其他一些采访中看到你引用埃里克坎德尔影响到您深入研究神经科学领域的决定。 对于那些试图钻研略有不同的领域的人，您有什么建议？ 我以前知道，您在病毒学和微生物学方面做了很多工作。 然而听了他的一席话，您觉得您的实验室真的很适合去了解驱动记忆的机制。 那么您如何从一个微生物学家，一个蛋白质实验室的人成为一个研究记忆的人呢？或者您对那些想要从事职业生涯的人有什么建议呢？
Dr. Costa-Mattioli [24:47]
正如我所说，我的意思是，回想起来，你要解决这个问题。但这种转变是有风险的。所以前几天我正在读弗朗西斯克里克的一本书，他在书里刚说到，在发现DNA（脱氧核糖核酸）结构之前，他只知道物理学。他完全不了解生物学，但他有能力转化为事物并将这些事物变为现实。因此，有许多决定要去做，也有许多窘境（corners），但你还是需要离开自己的舒适区。对于大多数科学家来说，当他们到了30-35岁时，他们已经成熟起来。将职业生涯转变为新方向的可能性非常低。就我而言，我对生物学很感兴趣。如果你来我的实验室，你向我展示让我兴奋的东西，我不在乎这会给我带来什么因为我感兴趣。那是我的快感。现在，在这个过程中，你需要了解这个领域并且学习很多。我这样做的方式是咨询并向该领域的专家学习，这是我在电生理学中可以找到的最好的，我能在行为中找到的最好的，并且与他们联系。
作为博士后，我走进他们的办公室，我告诉他们，这是我的想法，他们告诉我你疯了。没关系，因为它能帮助到我，他们没有听我的话，最终还是得到了回报。对于那种非常晚的转换，正如你所指出的，从记忆到微生物 – 大脑，对我而言，这就像是一种自然过渡，因为，我了解进化。我了解微生物学，并且在我的博士期间，我正在研究特定的选择性压力将如何影响病毒群体以及病毒如何逃逸。所以我觉得过渡是顺利的。但是我也有很多需要学习的东西，我有像杰夫戈登这样的同事，也有其他人，他们都是微生物组的专家，每次我有机会阅读他们的论文或在会议上见到他们，我都从他们那里学到很多。而且我认为这就是让我继续前进的原因：每天都在学习，所以我觉得我又像个学生。学习新事物。走向不同的方向。他们中的一些人很疯狂。其中一些更保守。但我认为这就是科学的意义所在。这就是我们在实验室里做科研的方式。
Peter [27:29]
很高兴看到您如何保持这种好奇心，保持这种激情，而且它并没有真正消退。 或者也许它已经存在，但是您已经把它和您一起留在了您从研究生到博士后到现在的日子里。 我想知道，只是最后一条建议，您可以给那些进入新领域的人，开始一个新实验室，第一次成为首席研究员，您会给他们什么建议来开拓他们的想法或者您如何看待他们可能遇到的一些问题呢？
Dr. Costa-Mattioli [28:01]
从我的一些导师成为导师，到我成为导师的那一刻，时代已经发生了变化。我们面临着巨大的资金压力，我一次又一次的看到，那些启动实验室的人，他们做的第一件事就是开始写项目书。当然[就是这种情况]，因为他们想要有钱来开展他们的科研。当你开始实验室的时候，如果你最终进入像杜克这样的大机构，他们会给你足够的钱来做几年科研。这是我觉得很关键的时刻，因为你所要做的就是做你的科研并展示你的科学成果。第一年或第二年不用考虑项目资金。做你的科研。做你想做的更有趣的实验。如果你的实验很好，如果你如愿以偿，那么科研结果就会带来资金。这笔资金应该支持更多科研项目。如果科研做的好，那就会带来更多的资金。这就是我们所有人都进入的良性循环。从你进入的那一刻起，这个循环就不停了。但是在前两三年，你不在循环中，在你确定需要之前不要进入这个循环。
Peter [29:22]
我觉得很难不觉得自己不是这个循环当中。
Dr. Costa-Mattioli [29:25]
没关系，没关系。 你将是一个了不起的局外人。 不要担心钱而做你的科研。 而且我想你要知道，对于我之前讨论的一些人，他们只是告诉我，天哪，在前两年那会儿，我没有享受过自己做实验、指导我的博士后或学生的乐趣。 他们如此投入。 我理解这种压力。 压力很大。 资金实际上很少。 我们有很好的科学想法，不幸的是，一部分好的科学项目并没有得到资助。 所以我真的希望像美国国立卫生研究院，政府，国防部等这些机构增加支出来支持那些很好的项目，因为我们还有其他国家，比如中国或韩国，它们在科研中投入了大量的资金。我想我们在美国的创新仍然是最重要的，但我们需要将其保留下来。
Peter [30:26]
我们仍需继续努力。非常感谢您的宝贵时间，Costa-Mattioli博士。
Dr. Costa-Mattioli [30:30]
这是我的荣幸。
Peter [30:40]
从记忆到微生物，我们有机会看到Costa-Mattioli博士如何不让自己被一个特定的领域所定义。这是一个没有放弃的有趣发现，引发了他的好奇心，使他很容易进入新的领域。我觉得我们应该采取这种心态，并尝试每个月投入一点时间来反思我们所做的事情来让我们感到兴奋。甚至有可能的情况下，将其写下来或与某人分享。如果没有想到任何事情，也许是时候重新思考我们的工作方法了。只是想一想，下期再见。非常感谢您的收听。有关我们的更多内容，您可以在Twitter @gutbrains上关注我们，或访问我们的网站thinkgastronauts.com。没有我们在这里的优秀团队，就没有Gastronauts 播客。 Meredith Schmehl是我们的制作人和音乐作曲家。 Laura Rupprecht博士是我们的社交媒体经理。特别感谢Gastronauts Diego Bohórquez博士和Bohórquez实验室的创始人。